Cho đến năm 1856, chỉ có hai tỉnh trong vùng Thung lũng Cagayan là Cagayan và Nueva Vizcaya. Tuy nhiên, để tạo sự thuận tiện cho việc truyền bá đạo Thiên Chúa, một sắc lệnh hoàng gia đã được ban hành, theo đó, thiết lập tỉnh Isabela theo tên của Nữ hoàng Isabella II của Tây Ban Nha

Năm 1995, một dự luật được đưa ra nhằm chia đôi tỉnh thành: Isabela del Norte và Isabela del Sur. Tuy nhiên, dự luật đã bị bác bỏ trong cuộc trưng cầu dân ý cùng năm với đại đa số phiếu phản đối chia tách.